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Resveratrol encontrado para activar antiguas respuestas de estrés y en 1.000 veces menores dosis

Los científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han encontrado que un nuevo mecanismo fundamental para los efectos beneficiosos conocidos de resveratrol - las uvas y el ingrediente de vino tinto una vez que promocionó como un elixir de la juventud: .

"Esta respuesta al estrés representa una capa de biología que se ha pasado por alto en gran medida, y el resveratrol resulta activarlo a concentraciones mucho más bajas que las utilizadas en estudios previos", dijo el investigador principal Paul Schimmel, profesor y miembro del Instituto Skaggs de Biología Química en TSRI.

El descubrimiento se informa en la Naturaleza .

Resveratrol es un compuesto producido en uvas, granos de cacao, knotweed japonés y algunas otras plantas en respuesta a las tensiones incluyendo la infección, la sequía y la radiación ultravioleta.

Ha atraído un amplio interés científico y popular durante la última década, ya que los investigadores han reportado que prolongó la vida útil y evitó la diabetes en ratones obesos y aumentó enormemente la resistencia de los ratones normales que corren sobre ruedas.

Más recientemente, sin embargo, los científicos en este campo han estado en desacuerdo sobre las vías de señalización que el resveratrol activa para promover la salud, cuestionando algunos de los supuestos beneficios de salud del resveratrol.

Propiedades de respuesta a la tensión descubiertas

El laboratorio de Schimmel es conocido por su trabajo no en el resveratrol, sino en una antigua familia de enzimas, las tRNA sintetasas *. La principal función esencial de estas enzimas es ayudar a traducir material genético en los bloques de construcción de aminoácidos que producen proteínas.

Pero como Schimmel y otros han demostrado desde finales de 1990, tRNA sintetasas han adquirido un amplio conjunto de funciones añadidas en los mamíferos.

Anteriormente, Xiang-Lei Yang, un profesor de TSRI en los Departamentos de Fisiología Química y Biología Celular y Molecular y ex miembro del laboratorio de Schimmel, comenzó a encontrar indicios de que un tRNA sintetasa particular llamado TyrRS, que vincula el aminoácido tirosina al material genético que lo codifica, puede trasladarse al núcleo celular en condiciones estresantes, aparentemente tomando un papel protector y de respuesta al estrés.

El autor principal Mathew Sajish, un asociado de investigación senior en el laboratorio de Schimmel, observó que el resveratrol parecía tener ampliamente similar propiedades de respuesta al estrés y también se asemejaba a la tirosina de unión normal de TyrRS. "Empecé a ver TyrRS como un blanco potencial del resveratrol", dijo.

Para el nuevo estudio, Sajish y Schimmel pusieron TyrRS y resveratrol juntos y demostraron con pruebas incluyendo la cristalografía de rayos X que el resveratrol imita de hecho la tirosina, lo suficientemente bien como para encajar firmemente en el bolsillo de unión a tirosina de TyrRS. Que la vinculación a resveratrol, el equipo encontrado, toma TyrRS lejos de su papel de traducción de proteínas y lo dirige a una función en el núcleo de la célula.

(Adaptado, con pasos finales que generan respuesta al estrés no mostrada) que ilustra la base molecular y la integración de diferentes vías de señalización para mediar una respuesta de estrés activada por TyrRS / PARP1 evocada por resveratrol o diferentes condiciones de estrés (crédito: Mathew Sajish y Paul Schimmel / Naturaleza)

Siguiendo el TyrRS resveratrol-bound en el núcleo, los investigadores determinaron que agarra y activa la proteína PARP-1, una respuesta principal del estrés y el factor de la reparación del ADN pensó para tener una influencia significativa en vida útil. Los científicos confirmaron la interacción en ratones inyectados con resveratrol. La activación de TyrRS de PARP-1 condujo, a su vez, a la activación de una serie de genes protectores incluyendo el gen supresor de tumores p53 , y más interesante - los genes de longevidad FOXO3A y SIRT6 .

Efecto protector activado a dosis 1.000 veces menores

Los primeros estudios del resveratrol a principios de los años 2000 sugirieron que ejerce algunos de sus efectos positivos sobre la salud mediante la activación de SIRT1 , también se cree que es un gen de longevidad. Pero el papel de SIRT1 en la mediación de los efectos reportados de resveratrol para aumentar la salud ha sido cuestionado últimamente.

Los experimentos del equipo demostraron, sin embargo, que la vía TyrRS-PARP-1 puede ser activada de forma medible por dosis mucho más bajas de resveratrol - hasta 1.000 veces más bajas - que las utilizadas en algunos de los más conocidos estudios previos, incluyendo los enfocados en SIRT1 . "Sobre la base de estos resultados, es concebible que el consumo moderado de un par de copas de vino tinto (rico en resveratrol) le daría a una persona suficiente resveratrol para evocar un efecto protector a través de esta vía", dijo Sajish. También sospecha que los efectos del resveratrol que sólo aparecen a dosis realistas altas pueden haber confundido algunos hallazgos previos.

¿Por qué el resveratrol, una proteína producida en las plantas, sería tan potente y específico en la activación de una vía de respuesta al estrés en las células humanas? Probablemente porque hace mucho lo mismo en las células vegetales, y probablemente otra vez a través de TyrRS - una proteína tan fundamental para la vida, debido a su vinculación a un aminoácido, que no ha cambiado mucho en los cientos de millones de años desde que las plantas y los animales fueron sus caminos evolutivos separados. "Creemos que TyrRS ha evolucionado para actuar como un interruptor de nivel superior o activador de un mecanismo fundamental de protección de células que funciona en prácticamente todas las formas de vida", dijo Sajish.

Respuesta al estrés natural

Cualquiera que sea la actividad que el resveratrol tenga naturalmente en los mamíferos puede ser un ejemplo de hormesis : la activación suave y saludable de una respuesta natural al estrés. "Si el resveratrol trajo beneficios significativos a los mamíferos, podrían haber desarrollado una relación simbiótica con las plantas productoras de resveratrol", dijo Sajish.

"Creemos que esto es sólo la punta del iceberg", dijo Schimmel. "Creemos que hay mucho más amino-ácido imita por ahí que puede tener efectos beneficiosos como este en las personas. Y ahora estamos trabajando en eso.

Schimmel y su laboratorio también están buscando moléculas que puedan activar la vía de respuesta al estrés TyrRS de manera aún más potente que el resveratrol.

El Instituto Nacional del Cáncer, la Fundación Nacional para la Investigación del Cáncer y aTyr Pharma, Inc. proporcionaron fondos para el estudio.

* ARNt (ARN de transferencia) es una enzima (una pequeña molécula) en las células que transfiere aminoácidos a organelos llamados ribosomas, donde se unen en proteínas; una sintetasa es una enzima que cataliza la unión de dos moléculas.


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