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Revivir el Resveratrol

Una dieta sana y el ejercicio regular se han sabido para retrasar o prevenir enfermedades que son más frecuentes en la vejez, como enfermedades del corazón, diabetes, cáncer e incluso el deterioro cognitivo. Pero los científicos y los consumidores también han buscado otro, menos extenuante, manera: una píldora.

O incluso mejor, una copa de vino. A comienzos de los años noventa, las investigaciones sugirieron que las sustancias del vino tinto podrían explicar la llamada paradoja francesa, la observación de que los franceses amantes del vino tienen una baja incidencia de problemas cardíacos al mismo tiempo que comen alimentos ricos en grasas saturadas como la mantequilla y el queso .

Mientras el mundo alentaba el potencial saludable del vino tinto, los investigadores profundizaron en los componentes del vino con la esperanza de descubrir sus secretos químicos. Entre la caché de vinos de polifenoles, descubrieron la molécula bioactiva resveratrol.

Los estudios, principalmente en cultivos celulares y en animales, mostraron que el resveratrol protege contra la inflamación, el estrés oxidativo y el cáncer. El compuesto incluso aparentemente amplió la vida útil de los gusanos, aunque la misma observación no resistió a los ratones.

Los resultados fueron suficientes para estimular la demanda de suplementos de resveratrol. El vino tinto contiene sólo 7 mg / L del compuesto, mientras que los estudios mostraron que los efectos positivos en las células y los animales aparecieron en un nivel equivalente a 300 mg / L. Así, los proveedores de la industria de suplementos, muchos de ellos basados en China, patentaron decenas de técnicas para producir grandes cantidades de la molécula.

En los últimos años, la falta de progreso en la prueba del impacto del resveratrol en la salud humana ha frenado el crecimiento de la demanda del compuesto. Pero esta tendencia podría estar a punto de dar la vuelta: Un nuevo lote de investigación está explorando los efectos del resveratrol sobre las principales enfermedades relacionadas con la edad en humanos, incluyendo la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y el Alzheimer. Los resultados de algunos estudios iniciales de Fase II sugieren que el resveratrol influye en determinadas moléculas del cuerpo que son indicadores, o biomarcadores, de la enfermedad.

Los fabricantes dicen que la perspectiva de los resultados positivos de ensayos clínicos ha revivido el interés en nuevas y mejoradas rutas a la sustancia química.

La firma suiza de biotecnología Evolva hace tiempo que planea el próximo momento del resveratrol bajo el sol. En 2012, adquirió un proceso de fermentación de levadura para la fabricación de resveratrol de azúcar de Fluxome Science de Dinamarca. Ese año, el mercado de resveratrol se estimó en unos 50 millones de dólares anuales.

"En ese momento, Fluxome estaba vendiendo algunos, pero no mucho, de resveratrol", dice Angela Tsetsis, directora del programa de resveratrol de Evolva. "Evolva tomó la tecnología y realmente mejoró para hacerla más rentable".

En los años transcurridos desde entonces, sin embargo, el rumor del resveratrol -y la demanda por él- ha disminuido. "Al igual que muchos de estos compuestos que el reflujo y el flujo, el resveratrol ha estado ebbing últimamente y ha estado disminuyendo en los últimos cinco o seis años", observa Tsetsis.

Así, además de mejorar su ruta de fermentación, Evolva ha estado trabajando para apoyar y destacar nuevos ensayos clínicos que examinen cómo resveratrol puede afectar la glucosa en la sangre, el síndrome metabólico y la salud ósea. Y el mes pasado le dio a su resveratrol una marca, Veri-te , y lanzó una campaña de marketing alrededor de ella dirigida a los fabricantes de suplementos.

Evolva está trabajando para diferenciar su producto de las muchas otras fuentes en el mercado. Por ejemplo, otras compañías extraen el resveratrol no del vino o de las uvas, sino de la raíz de un arbusto de crecimiento rápido llamado el knotweed japonés. Pero la extracción de plantas presenta desafíos que Evolva no tiene que preocuparse, explica Tsetsis.

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This bar graph shows the increase in patents for new ways to make or derive resveratrol, by year.

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Los posibles beneficios para la salud impulsan la búsqueda de nuevas formas de hacer o derivar el resveratrol.
Fuente: CAS, una división de American Chemical Society

Por ejemplo, las raíces del knotweed japonés pueden tomar en contaminantes tales como metales pesados del suelo. Y los extractos pueden contener otra sustancia química vegetal, la emodina, que se sospecha que causa malestar gastrointestinal y es difícil de eliminar. Aunque las raíces knotweed contienen más resveratrol que las uvas, Tsetsis dice que el rendimiento es también menor de lo que la fermentación puede lograr.

Sin embargo, Evolva compite con la ruta de síntesis química del resveratrol desarrollada por la firma holandesa DSM. En 2012, DSM recibió una patente para un proceso químico que utiliza el compuesto derivado del petróleo 1- (3,5-diacetoxifenil) -bromoetano como material de partida. DSM comercializa resveratrol de su marca resVida como "idéntica a la naturaleza". La firma ha recibido la aprobación para comercializarla como ingrediente alimentario en Europa.

Otra área en la que Evolva piensa que tiene una ventaja en el mercado de suplementos de resveratrol es el control de calidad. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos requiere que los fabricantes de suplementos sigan buenas prácticas de fabricación, pero las reglas no se aplican a los fabricantes de ingredientes. Tener que seguir una cadena de suministro complicada que se origina en China puede ser difícil. La industria intenta policiarse, dice Tsetsis, pero hay preocupaciones generales sobre calidad, pureza e incluso falsificación. Debido a Evolva hace resveratrol de azúcar en su propia instalación, la cadena de suministro es mucho más corto.

Si el resveratrol proviene de la fermentación, las plantas o el petróleo, para ser útil en un ensayo clínico debe ser de alta pureza y de origen conocido, señala Fred Stevens, profesor de ciencias farmacéuticas en la Universidad Estatal de Oregon. Un suplemento comercial podría ser sólo el 50% de resveratrol, hecho con una pequeña cantidad de extracto de piel de uva con resveratrol sintético añadido. El uso de resveratrol totalmente sintético o derivado de la fermentación puede proporcionar 98% de pureza, dice Stevens.

Para ser útil en un ensayo clínico, una dosis suficientemente grande de resveratrol también tiene que ser administrada. Aunque muchos suplementos ofrecen dosis de 100 mg o 250 mg del compuesto, los estudios en seres humanos con estos niveles tienden a no mostrar cambios clínicamente relevantes en los marcadores de la enfermedad. Pero las dosis mayores de 1 g o más han tenido más impacto.

Una de las razones por las dosis altas puede ser necesario es que el resveratrol se metaboliza rápidamente en los seres humanos. El cuerpo absorbe sólo alrededor del 25% de la dosis de resveratrol, y aún menos-alrededor del 1% -escenta al hígado para entrar en el torrente sanguíneo, señala Stevens. "Sin embargo, es muy probable que alguno o todos los metabolitos del resveratrol tengan actividad biológica por derecho propio".

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This image shows a close up photo of a Japanese knotweed shrub.
Las raíces del knotweed japonés son una fuente común del resveratrol para los fabricantes del suplemento.

Típicamente, los fármacos candidatos están diseñados para trabajar en una vía o receptor bioquímico específico, dice Stevens. "Pero, ¿quién dice que el resveratrol actúa sobre un receptor específico o sobre un camino específico?", Pregunta. En cambio, piensa que los diferentes resultados que se producen con dosis mayores sugieren que afecta múltiples vías en el cuerpo.

Aún así, los investigadores pueden buscar pistas mecánicas estudiando por qué las plantas producen resveratrol en primer lugar. En las vides y el nudo japonés, el resveratrol y otros polifenoles son conocidos por desencadenar una respuesta biológica en las células que les ayuda a lidiar mejor con el estrés oxidativo resultante de la inflamación crónica. Se cree que la inflamación crónica en los seres humanos está relacionada con enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento.

Además de ayudar a las células a lidiar con el estrés de la inflamación, Stevens dice que los polifenoles dietéticos también pueden inhibir las vías inflamatorias de manera más directa. Una forma en que el cuerpo combate la inflamación es activando una clase de enzimas llamadas sirtuinas, en particular SIRT1, que regula las proteínas y los genes implicados en la inflamación y el envejecimiento. Los estudios en animales sugieren que las dietas de restricción calórica pueden extender la vida útil y prevenir el cáncer mediante la activación de la vía SIRT1.

Lo que realmente llama la atención de los investigadores es que el resveratrol, a pesar de algún debate sobre el asunto, también parece activar el mismo mecanismo SIRT1. Ese fue el señuelo de R. Scott Turner, director del Programa de Trastornos de la Memoria de la Universidad de Georgetown. "Estaba intrigado por toda la literatura de restricción calórica", dice, señalando que la práctica dietética impide enfermedades del envejecimiento y previene la enfermedad de Alzheimer en modelos de ratones.

Turner recibió fondos de los Institutos Nacionales de Salud para un ensayo clínico de Fase II que estudia el efecto de hasta 2 g por día de resveratrol en biomarcadores de Alzheimer en pacientes con versiones de leve a moderada de la enfermedad. El estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego tuvo 119 participantes y duró 52 semanas.

El resultado más grande y más interesante fue que el resveratrol ayudó a estabilizar la cantidad de amiloide-β en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, dice Turner . Amiloide-β es un péptido que forma placas en el cerebro, que los científicos sospechan que causan o contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. Cuando las personas tienen Alzheimer, y como la enfermedad progresa, menos amiloide-β deja el cerebro para entrar en el líquido cefalorraquídeo. "Creemos que si puede aumentar la cantidad de amiloide-β en el líquido cefalorraquídeo, puede disminuir la cantidad en el cerebro", dice Turner.

Turner admite que su investigación no demuestra que los efectos del resveratrol están ligados a las sirtuinas o que la vía SIRT1 o la restricción calórica afecta la enfermedad de Alzheimer. Y muchos más famosos estudios de drogas dirigidos a la formación de amiloide-β han sido todos los fracasos.

Él dice que espera hacer más estudios para mostrar el efecto del resveratrol en el cerebro en personas con Alzheimer usando tomografía por emisión de positrones. Pero Turner dice que averiguar si el resveratrol retarda o retrasa la enfermedad de Alzheimer o sus síntomas cognitivos requeriría ensayos de Fase III más grandes que registrarían a miles de pacientes. Esos tipos de estudios son financiados a menudo por las compañías farmacéuticas que tienen una nueva molécula patentada que demuestre la promesa para tratar una enfermedad. Aunque muchas empresas han patentado rutas para resveratrol, una molécula que existe en la naturaleza no puede ser patentado.

Por su parte, Stevens dice que le gustaría ver más ensayos a largo plazo que muestren una respuesta a la dosis para el resveratrol, particularmente sobre biomarcadores del síndrome metabólico: resistencia a la insulina y niveles de glucosa en la sangre en personas con diabetes y los tipos y la cantidad de grasas; Lípidos, en la sangre.

Tsetsis de Evolva afirma que más de 1.500 ensayos clínicos utilizando resveratrol se iniciaron en 2015. "Espero y espero que la conciencia y el respeto por el resveratrol crecerá en 2017, aunque no va a pasar de la noche a la mañana". Visto algunos upticks. Cuando empiezo a obtener consultas de marcas más grandes y empresas, así es como sé que el interés está empezando a crecer ".


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